摘要：点击化学，有时也被译为链接化学，是Sharpless 教授最先提出的一种合成理念，主旨是通过小单元的拼接，来快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。作为点击化学的提出者，K.Barry Sharpless教授凭借他在点击化学方面做出的突出贡献，时隔21年再度获得诺贝尔化学奖。
关键词：点击化学；合成；反应
一、引言
点击化学反应具有高效和高控制性，以及产物的高立体选择性和稳定性，成为目前国际医药领域最吸引人的发展方向，用于研发和制造可用于医学诊断和新药开发的新型生化标记物，被业界认为是未来加快新药研发最有效的技术之一，而作为其奠基人的K.Barry Sharpless教授曾两次获得诺贝尔化学奖。2001年，由于其在手性催化氧化研究领域所取得的成就获得诺贝尔化学奖。由于他在点击化学方面做出的贡献，在2022年再次获得诺贝尔化学奖。
二、为什么展开本项研究？
核酸和蛋白质是自然界中常见的生物大分子，复杂的化学结构和丰富的生物功能由小分子单元借助碳-杂原子键 （磷酸酯键和肽键） 的链接而实现。受此启发，在2001年sharpless教授第一次获得诺贝尔奖后的一份出版物中，他提出点击化学理念，强调以碳杂原子键 （C-X-C） 甚至无机连接的合成为基础，快速可靠地完成形形色色分子的化学合成，并列出了应该满足的几个标准：模块化的，范围广，产量非常高，只产生可以通过非色谱方法去除的无攻击性副产物，并且是立体特异性的（但不一定是对映选择性的）。所需的工艺特性包括简单的反应条件（理想情况下，工艺应对氧和水不敏感）、容易获得的起始材料和试剂、不使用溶剂或良性溶剂（如水）或易除去，以及简单的产物分离。如果需要，必须通过非色谱方法（如结晶或蒸馏）进行纯化，并且产品必须在生理条件下保持稳定。
之后，他的团队在2002年和2004年先后发现了两个具有代表性的反应：一价铜催化的叠氮化物-端炔烃环加成反应（CuAAC）和六价硫氟交换反应（SuFEx）。采用这些点击化学反应，化学家通过完全可预测和精准的合成，便能自下而上地构造出庞大的化学空间。
三、怎样展开本项研究？
从1998年教授提出“点击化学”的概念开始，2002年，Sharpless教授团队提出了叠氮化合物和酰基氰化物的［3+2］环化反应，从而制备四唑类物质。叠氮和端炔在绝大多数化学条件下保持稳定，却可以在一价铜催化条件下，高效专一地转换为1，3-取代的三氮唑 。与其结构完全一致的链接基团在自然界中尚未被发现，但条件温和、产率高、具有很高的化学选择性且不受水氧干扰等特点成为该反应的突出优势。基于这个典型的点击化学反应可以来合成有特点的树状大分子，不同于别的路线，这种方法高效，反应条件简单，可以合成多样的树状大分子。
但该反应也有许多弱点，比如必须将叠氮基团引入有机化合物，这就导致反应放大时可能带来安全隐患。基于CuAAC的成功经验和点击化学的进一步发展，sharpless课题组发现高价硫氟化物在具有反应活性的同时，又在绝大多数化学条件下可以保持稳定，正是点击化学需要的官能团，进而开启了SuFEx 反应的探索历程。
SuFEx反应最初的报道中，用到一种已经商业化生产的气体：磺酰氟 （ SO 2 F 2 ），SO 2 F 2 在通常条件下十分稳定，但在特定情况，如一些有机碱的存在条件下，S-F键可以被活化，与羟基或者硅醚反应转变为S-O键，形成芳基氧磺酰氟 （Ar-O-S O 2 F） 。特别值得一提的是， SO 2 F 2 与酚羟基的反应活性明显优于醇羟基和氨基。而Ar-O-S O 2 F还可以进一步与羟基或者硅醚反应，形成的Ar-O-S O 2 -链接具有良好的稳定性，对水气的敏感性远低于磷酸酯等类似物 。除了 SO 2 F 2 气体，最近另一种六价硫气体 SOF 4 也进入了Sharpless课题组的研究视野 ［8］ 。 SOF 4 对胺基官能团的反应活性高于羟基，从而得到另一种形式的六价硫链接。结合 SO 2 F 2 气体对酚羟基的高度选择性，可以实现对化合物的正交修饰。
四、取得的主要成果
2006年，Sharpless教授团队发现了基于点击化学反应制备HIV-1蛋白酶抑制剂的过程.2009年，Sharpless教授团队报道了基于点击化学反应的类似抗体的蛋白质捕获剂，利用了点击化学反应作为一种筛选方法来构造多配体的蛋白质捕获试剂来检测特定的蛋白质。2014年，在提出SuFEx 反应后，该反应被大量应用，如通过SuFEx反应制备具有反应活性的聚合物，并可通过进一步修饰偶氮苯调节表面亲疏水性。而其中最重要的是携带该类官能团的小分子、大分子会在活体内直接、极高选择性的，又同时被分子本身结构决定的和有相互作用的蛋白质直接反应。Sharpless 用一种称为“边缘的酸碱反应性 （Fringe Acid Base Reactivity） ”的理论解释SuFEx这种近乎逆天的选择性。其应用比如在药物筛选领域的反药物合成法方面的应用，利用具有高度选择性的亲电官能团氟磺酰基，从细胞或蛋白组中直接挑选出与小分子具有结合能力的蛋白。
五、理论贡献
点击化学合成反应迅速，以及产物的高立体选择性和稳定性，符合原子经济，是目前最为有用和引人注目的合成理念之一，极大地促进了材料化学、化学生物学、药物化学、超分子化学等领域的发展。作为“点击化学”的奠基者，sharpless教授提出了点击化学的概念和标准，并先后发现了两个具有代表性和能够被广泛应用的化学反应，为点击化学的发展做出巨大贡献。
点击化学提出至今只有19年，该技术就已经受到几乎所有化学相关学科的高度重视，其材料化学、化学生物学、生物制药等领域上展现出巨大的应用前景，预示着该领域将迅速崛起并成为点击化学以及氟化学热点之一。而目前，sharpless教授也将联合上海有机所的有机氟化学重点实验室，就氟化学的点击化学反应进行更深一步的探索。
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